Группа ученых Московского университета совместно с партнерами в рамках Передовой инженерной школы МГУ синтезировали новые гибридные азольные соединения, которые послужат основой для создания отечественной платформы противогрибковых препаратов. Команда разработала и исследовала серию молекул, помогающих в борьбе с устойчивыми грибковыми инфекциями, включая инфекции, вызываемые Candida spp. и другими клинически значимыми патогенами. В лабораторных испытаниях часть соединений показала высокую активность, в том числе против проблемных изолятов Candida auris, а для наиболее перспективных кандидатов уже разрабатываются более водорастворимые формы. Разработка позволит перейти к доклиническим исследованиям отечественных антимикотиков.
Результаты опубликованы в журнале Pharmaceuticals.
Грибковые инфекции остаются одной из недооцененных медицинских проблем, а их актуальность быстро растет из-за распространения устойчивых возбудителей. Особенно опасна Candida auris — новый дрожжевой патоген, который был впервые описан только в 2009 году после выделения из наружного слухового прохода пациента в Японии. За короткое время C. auris распространилась по земному шару и сегодня выявляется во всем мире. Особенность C. auris в том, что она способна вызывать вспышки в медицинских учреждениях, долго сохраняться на поверхностях и быстро передаваться между уязвимыми пациентами. Всемирная организация здравоохранения отнесла Candida auris к грибковым патогенам критического приоритета.
Проблема осложняется тем, что многие изоляты C. auris устойчивы к стандартной терапии. По данным сети лабораторий CDC за 2022–2023 годы, 95% протестированных клинических изолятов C. auris в США были устойчивы к флуконазолу — одному из наиболее широко применяемых препаратов первой линии при кандидозах. Это резко сужает возможности лечения и делает разработку новых противогрибковых молекул еще и практически значимой задачей, а не сугубо научной.
Еще одна группа опасных возбудителей — грибы Mucorales, вызывающие мукормикоз. Это редкая, но тяжелая инвазивная инфекция, которая чаще развивается у пациентов с иммунодефицитом, онкогематологическими заболеваниями, после трансплантаций или при неконтролируемом сахарном диабете. Мукормикоз может быстро прогрессировать, поражать носовые пазухи, легкие, кожу и другие органы, и зачастую его лечение не ограничивается только системной противогрибковой терапией, но и требует хирургического удаления пораженных тканей. CDC указывает, что смертность при мукормикозе, в зависимости от формы заболевания и состояния пациента, может превышать 50%.
На этом фоне особенно важны разработки новых отечественных антимикотиков, которые смогут действовать против клинически значимых грибов, включая устойчивые штаммы Candida spp., Candida auris и возбудителей инвазивных микозов. Именно на решение этой задачи направлена работа исследователей МГУ и партнеров в рамках Передовой инженерной школы: команда создает гибридные азольные молекулы, оптимизирует их структуру, активность, растворимость и безопасность, чтобы перейти от лабораторных соединений к доклиническим кандидатам.
«Наша задача — не просто получить еще один аналог известного азольного препарата, а создать платформу, которую можно направленно оптимизировать под устойчивые штаммы и будущие доклинические требования. Мы объединяем рациональный дизайн, компьютерное моделирование, синтез и биологические испытания, чтобы быстрее переходить от идеи к молекуле-кандидату», — рассказал Александр Руденко, младший научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ.
В основе разработки лежит идея гибридных молекул. Такие соединения содержат азольный фрагмент, способный взаимодействовать с ферментом CYP51 — одной из ключевых мишеней противогрибковой терапии. CYP51 участвует в биосинтезе эргостерола – важного компонента клеточной мембраны грибов –, а его ингибирование лежит в основе действия азольных антимикотиков. Дополнительные структурные фрагменты и линкеры позволяют тонко менять свойства молекулы: силу связывания с мишенью, активность против разных видов грибов, растворимость и потенциальную токсичность.
В рамках проекта команда провела виртуальный скрининг и молекулярное моделирование ингибиторов CYP51, включая докинг, молекулярную динамику и расчет энергий связывания. На основе этих данных были синтезированы более 100 новых гибридных производных, в том числе соединения с триазольными и тетразольными фрагментами, тиазолидиновыми и родственными гетероциклическими группами, а также различными линкерами.
Биологические испытания показали, что активность соединений сильно зависит от строения линкера и природы гетероциклического фрагмента. Некоторые представители серии демонстрировали выраженное противогрибковое действие против Candida spp., включая клинически значимые и устойчивые изоляты, а также против дерматофитов. Для отдельных лидеров активность в лабораторных тестах превышала активность всех коммерческих зарубежных препаратов.
Сейчас отдельное направление работы связано с повышением водорастворимости лидерных соединений. Для этого исследователи разрабатывают фосфатные производные и комплексы «гость–хозяин» с циклодекстринами. Такой подход может повысить фармацевтическую применимость молекул и упростить создание лекарственных форм.
«Для противогрибковых препаратов важно найти баланс между активностью, растворимостью и безопасностью. Сейчас мы движемся от активных лабораторных соединений к кандидатам, которые можно будет оценивать уже в формате доклинической разработки. Это особенно важно для отечественной платформы антимикотиков, где требуется не только сильная молекула, но и понятная технология получения, масштабирования и дальнейшей регистрации», — отметил профессор Игорь Левшин, старший научный сотрудник факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ.