Исследователи Центра ИИ МГУ разработали модель для прогнозирования силы связывания белков друг с другом и с пептидами. Она объединяет данные об аминокислотной последовательности, трёхмерной структуре и подвижности молекул, но не требует проведения молекулярной динамики для каждого нового комплекса. При проверке модель показала меньшую ошибку по сравнению с рассмотренными авторами методами. Работа опубликована в International Journal of Molecular Sciences.
Белки взаимодействуют друг с другом и с пептидами во множестве биологических процессов – от передачи сигналов внутри клетки до иммунных реакций. Для изучения таких процессов необходимо оценивать силу связывания, то есть насколько прочно две молекулы взаимодействуют друг с другом. Экспериментальное определение этого показателя требует времени и ресурсов, поэтому для его оценки разрабатываются вычислительные методы. Они могут применяться, в частности, при разработке лекарственных препаратов и изучении последствий мутаций.
Существующие вычислительные подходы обычно используют информацию об аминокислотной последовательности или трёхмерной структуре белкового комплекса. Однако статическая структура отражает только одно состояние молекул и не полностью учитывает их подвижность. Особенно это важно для пептидов, которые способны заметно менять свою пространственную форму при связывании с белком.
Чтобы решить эту проблему, авторы разработали комплексную модель HyBind-NN. Она анализирует сразу несколько типов данных: информацию об аминокислотах обрабатывает специализированная языковая модель ESM-2, а пространственную организацию молекулы изучает графовая нейросеть. Главным нововведением стало использование данных молекулярной динамики, описывающих подвижность отдельных участков белка.
Инновационность подхода заключается в том, что ресурсоёмкое моделирование движения молекул не нужно проводить для каждого нового комплекса. Нейросеть учится понимать физику этих движений еще на этапе обучения, решая это как вспомогательную задачу.
Исследователи проверили HyBind-NN на независимом наборе данных, который не использовался при обучении. Модель показала меньшую ошибку и более высокую корреляцию с экспериментальными значениями по сравнению с рассмотренными авторами методами. На двух дополнительных проверочных наборах предложенная модель также показала меньшую ошибку по сравнению с рассмотренными структурными методами.
Авторы отдельно проверили, какой вклад в результат вносят разные типы данных. Наиболее существенную роль играла информация, полученная из аминокислотной последовательности с помощью языковой модели. Однако исключение сведений о пространственной структуре увеличивало среднеквадратичную ошибку более чем в четыре раза относительно модели, обученной на всех источниках информации о молекулах. Исключение данных о молекулярной динамике из процесса обучения также ухудшало качество прогнозирования.
«В живой клетке белки – это не застывшие жесткие конструкции. Они непрерывно движутся, адаптируют структуру под изменяющиеся условия функционирования. А короткие молекулы вроде пептидов и вовсе обладают колоссальной гибкостью: они способны кардинально менять свою форму, подстраиваясь под мишень прямо в момент связывания. Если мы не учитываем эту пластичность, предсказать реальную силу их взаимодействия просто невозможно. В нашей модели данные молекулярной динамики используются на этапе обучения как дополнительная задача. Таким образом, нейронная сеть учится извлекать из структуры важную информацию для описания её подвижности, и для последующего прогноза проводить такие ресурсоёмкие расчёты уже не требуется, внутри модели уже есть необходимые характеристики. Это позволяет учитывать дополнительную информацию о поведении молекул без существенного увеличения вычислительных затрат при использовании модели», – отметил старший научный сотрудник Центра ИИ МГУ, член-корреспондент РАН Алексей Шайтан.
Разработанный подход может использоваться для вычислительной оценки силы взаимодействия белков друг с другом и с пептидами. В дальнейшем авторы планируют развивать модель для оценки влияния отдельных мутаций на связывание белков и создавать специализированные решения для комплексов антител с антигенами. Исследователи также отмечают ограничения нынешней версии модели, в частности, при работе с комплексами, взаимодействие которых существенно зависит от ионов металлов, химических модификаций белков или мембранного окружения.