Исследователи МГУ установили: метаболический синдром — сочетание ожирения и преддиабета — не делает нейроны мозга более уязвимыми к ишемическому повреждению само по себе. В экспериментах на мышах учёные намеренно исключили влияние сосудистых нарушений — типичного спутника диабета — и показали, что объём поражения мозга при инсульте одинаков у здоровых животных и у животных с метаболическим синдромом. Однако мыши с нарушенной лептиновой сигнализацией восстанавливались хуже: у них снижался уровень BDNF — ключевого белка нейропластичности, и они демонстрировали худшие функциональные показатели в неврологических тестах. Это означает, что лептин влияет на исходы инсульта не через первичное повреждение мозга, а через процессы восстановления после него — и это меняет логику поиска новых методов лечения инсульта у диабетических пациентов. Работа опубликована в журнале Biochemistry (Moscow).
Инсульт и диабет — два заболевания, которые всё чаще встречаются вместе. По данным мировой статистики, у людей с диабетом риск ишемического инсульта в два-четыре раза выше, чем у здоровых, а последствия инсульта у них, как правило, тяжелее. Долгое время оставалось неясным, в чем именно причина — это клетки мозга становятся более чувствительными к кислородному голоданию или дело в сосудах, которые при диабете страдают в первую очередь?
Рассмотреть один фактор по отдельности — нейронный или сосудистый — прежде не удавалось, потому что стандартные модели инсульта на животных не позволяют это сделать. Решить этот вопрос взялась группа российских учёных.
«Диабет и ожирение резко ухудшают прогноз при инсульте, и это хорошо известно врачам. Но механизм оставался неясным: нейроны сами по себе становятся уязвимее, или это следствие того, что уже имеющееся при метаболическом синдроме повреждение сосудов приводит к утяжелению инсульта? Мы решили разделить эти две составляющие, чтобы понять, с чем именно нужно работать, — рассказал Егор Плотников, заведующий лабораторией НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ. – Это не академический вопрос: от ответа зависит, на что направлять терапию — на защиту нейронов в острой фазе или на поддержку восстановления после неё».
В работе использовались три группы мышей: обычные здоровые животные (дикий тип), мыши ob/ob с дефицитом лептина (гормона, который регулирует чувство насыщения и участвует в метаболизме), а также мыши db/db с нарушением рецептора лептина. Обе линии созданы самими авторами исследования, а линия B6-LepRd10 уникальна тем, что несёт мутацию со сдвигом рамки считывания, которая выводит из строя все изоформы рецептора лептина, а не только одну, как в стандартных линиях db/db. Это делает таких мышей более точной моделью полного нарушения лептиновой сигнализации.
Ключевым методическим решением стал выбор модели инсульта. Вместо распространённой окклюзии средней мозговой артерии учёные использовали фототромбоз — метод, при котором закупорка сосудов коры мозга вызывается светом в присутствии фотосенсибилизирующего красителя. Фототромбоз формирует очаг поражения стандартного размера и, в отличие от окклюзии артерии, почти не зависит от состояния коллатерального кровообращения. Именно это позволило минимизировать вклад сосудистых изменений и оценить собственную уязвимость нейронов при метаболическом синдроме.
Магнитно-резонансная томография показала: объём инфаркта мозга у мышей всех трёх групп оказался сопоставимым. Нейроны в условиях метаболического синдрома не становятся более ранимыми — по крайней мере, когда сосудистые осложнения исключены. Это позволяет думать, что в более ранних исследованиях диабетические мыши показывали больший объём поражения мозга именно за счет повреждённых сосудов, а не повышенной чувствительности нейронов.
При этом функциональное восстановление после инсульта у мышей с полным нарушением рецептора лептина (db/db) оказалось значительно хуже, чем у здоровых животных и мышей ob/ob. Анализ экспрессии генов выявил причину: у db/db мышей после инсульта резко снижался уровень BDNF — нейротрофического фактора мозга, белка, без которого нейропластичность — способность мозга перестраиваться и формировать новые связи — существенно нарушается. У здоровых мышей и мышей ob/ob такого снижения не наблюдалось.
«Наши результаты указывают на то, что лептиновая сигнализация важна не для того, чтобы нейрон пережил острую ишемию, а для того, чтобы мозг мог восстановиться после удара, — подчеркнул Егор Плотников. — Это смещает акцент: помимо нейропротекции в острой фазе, нужно думать о поддержке нейропластичности в период реабилитации. Возможно, именно здесь лежит ключ к тому, почему диабетические пациенты восстанавливаются хуже, и здесь же — точка приложения будущей терапии».
Исследование выполнено при поддержке гранта № 075-15-2025-489 Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий в Российской Федерации на 2019-2030 гг.