Ученые НИИ физико-химической биологии имени А.Н.Белозерского МГУ совместно с коллегами создали персонализированную модель мыши, которая помогла подтвердить генетическую причину редкого тяжелого нарушения обмена веществ у девочки. У пациентки наблюдался повышенный уровень ацилкарнитина C5OH в крови — показателя, который может указывать на дефицит биотина (витамина B7), однако лечение этим витамином не привело к устойчивому улучшению состояния. Генетический анализ, проведенный под руководством член-корреспондента РАН Егора Прохорчука, выявил два ранее не описанных варианта гена SLC5A6, но их связь с заболеванием требовала подтверждения. Ученые воспроизвели эту комбинацию генетических изменений у мышей и обнаружили у животных сходные нарушения обмена веществ, замедленный набор веса, снижение физической силы и повышенную смертность по сравнению с контрольной группой.
Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Cell and Developmental Biology.
Ученые создали персонализированную модель мыши — животные несли ту же комбинацию вариантов, что и пациентка. У мышей появились похожие нарушения обмена веществ, они медленнее набирали вес, были слабее и жили меньше контрольных животных. Это помогло подтвердить, что найденные изменения в SLC5A6 связаны с болезнью.
Ген SLC5A6 кодирует белок-переносчик витаминов SMVT. Он доставляет внутрь клеток несколько важных веществ, в том числе биотин и пантотенат — витамин B5. Поэтому поломка переносчика может влиять не только на обмен биотина, но и на другие процессы в организме.
С помощью мышей ученые нашли возможное объяснение, почему биотин не помог пациентке. В эксперименте добавление биотина не продлило жизнь мышей с той же комбинацией вариантов. В другой линии, с более мягким вариантом SLC5A6, на фоне биотина смертность выросла. В модели с комбинацией мутаций, как у пациентки, C5OH снизился, но это не сопровождалось общим улучшением: в обеих линиях изменились биохимические показатели, свидетельствующие о нарушении окисления жиров. Авторы предполагают, что при плохо работающем переносчике избыток биотина может мешать поступлению в клетки других веществ, например пантотената. Эту гипотезу еще предстоит проверить.
Таким образом, повышенный C5OH не всегда означает, что организму просто не хватает биотина. Если обычные генетические причины такого повышения не найдены, авторы рекомендуют проверить ген SLC5A6 до того, как назначить лечение. Персонализированная мышиная модель поможет изучить механизм возникновения этой редкой болезни и выбрать возможные лечебные подходы.
«Редактирование генома мышей позволило разрешить загадку, стоящую перед медицинскими генетиками. Наша работа показала, что неизвестные ранее мутации гена, который отвечает за транспорт витаминов в клетки, могут приводить к смертельно опасному и коварному заболеванию. Эта болезнь мимикрирует под недостаток биотина, как бы предлагая и лечить ее с помощью избытка этого витамина. Однако делать это только биотином опасно, что со всей очевидностью показали опыты с генно-модифицированными мышами. Мы видим, как генетические технологии позволяют разобраться и в том, как работают наши гены, и в том, как их изменение может вызывать болезни», — говорит Петр Сергиев, директор НИИФХБ МГУ, один из авторов исследования.
В работе участвовали специалисты Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, лаборатории «Геноаналитика», РНИМУ имени Н.И. Пирогова и других научных организаций. Исследование выполнено при поддержке Минобрнауки России (соглашение № 075-15-2024-539). Модель мыши доступна исследователям по запросу в Биоресурсной коллекции мышей с направленно измененным геномом МГУ.