Ученые НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ в составе междисциплинарной научной группы выявили белок, который помечает клеточные рибосомы для уничтожения. Оказалось, что этот процесс имеет потенциальное значение для ограничения вирусной инфекции. Результаты исследования, поддержанного Минобрнауки (соглашение № 075-15-2025-466), опубликованы в журнале Autophagy.
Рибосомы – это молекулярные машины, которые синтезируют белки, необходимые для жизни клетки. Как и всякие машины, они могут повреждаться, например при окислительном стрессе и воздействии токсичных соединений, простаивать при недостатке питательных веществ или работать «на врага» при вирусной инфекции. Во всех этих случаях рибосомы опасны для клетки и их нужно быстро утилизировать. Клетка делает это с помощью рибофагии – процесса, при котором рибосома помещается в специальный контейнер-аутофагосому и отправляется на переработку в «клеточный желудок»-лизосому, где расщепляется с помощью специальных ферментов на простейшие компоненты, которые клетка может использовать для жизнедеятельности. До сих пор было непонятно, как клетка распознаёт именно те рибосомы, которые подлежат уничтожению. Для поиска белков, участвующих в деградации рибосом, учёные провели масштабный генетический скрининг.
«Чтобы найти белки, вовлечённые в деградацию рибосом, мы провели генетический скрининг, в ходе которого в отдельных клетках отключали все гены человека по одному и проверяли, прекращается ли деградация рибосом. Для наблюдения за процессом деградации мы пометили рибосомы двумя флуоресцентными метками — зелёной и красной: когда рибосома попадает в отсек для деградации (лизосому) с кислой средой, зелёный свет гаснет, а красный остаётся. По этим сигналам мы точно определяем момент разрушения и отбираем клетки, в которых данных процесс нарушен», — рассказала Юлия Голубева, младший научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ.
В итоге в ходе скрининга был найден белок TRIM25, который прикрепляет к другим молекулам маленький белок – убиквитин. Этот белок – своеобразная «черная метка», которой отмечают те компоненты клетки, которые надо разрушить. В стрессовых условиях TRIM25 связывается с рибосомой и ставит эту метку на продукт ее работы – синтезируемый белок, в момент создания крепко связанный с самой белковой фабрикой. Эту метку распознаёт клеточный «мусорщик» (рецептор p62), и вся рибосома направляется на утилизацию.
Примечательно, что ранее TRIM25 был известен как белок, участвующий в противовирусном иммунитете. Теперь учёные предполагают, что его роль может быть именно в том, чтобы останавливать синтез вирусных белков, утилизируя рибосомы, на которых они производятся.
«Мы планируем проверить эту гипотезу в экспериментах с настоящими РНК-содержащими вирусами. Если она подтвердится, это даст новое понимание того, как клетка борется с инфекцией», – отметила Юлия Голубева.
Кроме того, понимание рибофагии важно для изучения рибосомопатий – заболеваний, связанных с накоплением дефектных рибосом. Результаты работы могут стать основой для будущих методов коррекции этих нарушений.
Исследование выполнено сотрудниками химического факультета и Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ совместно с коллегами из Сколковского института науки и технологий, Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН и Института биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича.