Мозг фрау Кински// История одной болезни и одного открытия

В 2008 году 44-летнюю Ульрике Кински, жительницу немецкой деревни Бальве, замучила необычная икота.

— Это кажется смешно, но на самом деле ничуть, — рассказывает Ульрике. — Один день, другой, третий — а икота не проходит.

Ульрике прописали какие-то успокаивающие таблетки, но икота не отпускала.

В том же 2008 году у научного сотрудника Французского национального института здоровья и медицинских исследований Константина Глебова началась необычная ностальгия. Костя тосковал не по родине — Тюмени, — а по Геттингену, где провел свои университетские годы. С тех пор Костя успел поработать в Москве, Далласе и Бордо, но тоска по Германии, по немецкому «орднунгу» и скромному обаянию бюргерской жизни не проходила. Костя бросил интересную работу во Франции и рванул в сонный город Бонн, где даже собака никогда не ступит на велодорожку. Там он получил место в университетской клинике и начал заниматься астроцитами.

Астроциты — это вспомогательные клетки нервной ткани, которые составляют более трети всех клеток головного мозга. За что именно они отвечают, никто точно не знает. Именно эти клетки были не в порядке у фрау Кински, но узнала она об этом далеко не сразу.

Сначала у нее заподозрили инсульт — ошибочно. Хотя симптомы были похожими: через несколько дней к икоте добавились судороги правой руки и правой ноги.

— Когда я говорю «судороги», вы, наверное, представляете себе что-то слегка неприятное, как будто вы отсидели ногу. Вы ошибаетесь: настоящие судороги — это очень, очень мучительно, — говорит Ульрике.

Ее на скорой увезли в больницу, потом в другую, где поставили диагноз «рассеянный склероз». Это было уже ближе к истине, но тоже совершенно не то.

Как поломка гена соединила Костю и Ульрике

В Бонне доктор Глебов возглавил небольшую исследовательскую группу и стал изучать белки, из которых состоят астроциты. Особенно ему понравился белок под названием GFAP. Чем именно молодого исследователя привлекла эта последовательность букв, наука умалчивает, но эту аббревиатуру стоит запомнить. GFAP по-русски расшифровывается как «глиальный фибриллярный кислый белок». Это одна из разновидностей скелета клетки — то, что обеспечивает ее структуру и устойчивость.

— Мы в лаборатории его красили, перекрашивали — смотрели, как он взаимодействует с другими белками, — рассказывает Костя.

В какой-то момент ученые поняли, что для дальнейших исследований нужен человек с болезнью, при которой нарушена именно работа GFAP. Такая болезнь всего одна. После продолжительных скитаний по разным немецким больницам Ульрике попала в неврологическую клинику в Бонне.

— А еще у меня в правом ухе иногда раздается «кнак», — сказала она директору клиники, который вел прием.

— Что-что? Кнак? Очень интересно. А не проверить ли вас на болезнь Александера? — воскликнул профессор.

Эту болезнь новозеландский патологоанатом Уильям Стюарт Александер описал в 1949 году.

Болезнь Александера - недуг не просто редкий, а редчайший: поражает одного из трех миллионов. К тому же ее eсли вообще выявят — слишком уж легко перепутать с десятками других расстройств.

Болезнь Александера существует в двух формах: детской и взрослой. Дети, как правило, умирают в течение нескольких лет, взрослые могут мучаться лет шестнадцати. Причина — мутация гена, отвечающего за белок GFAP.

2011 год был самым страшным в жизни Ульрике. Она перестала глотать. Совсем. Не могла сделать даже глоток воды, не могла проглотить собственную слюну. Сначала Ульрике получала питание через зонд, потом началось сильнейшее отторжение, и ей в плечо вживили устройство под названием порт-катетер. Порт (титановая камера) находился под кожей, а катетер вводился в центральную вену. Для подачи лекарств мембрану порта прокалывали специальной иглой, и следующие 3–5–7 дней через эту иглу можно было вводить питательный раствор, который заменял еду. С этим устройством Ульрике жила, спала, ходила по квартире и даже готовила для всей семьи.

— Если мне надо было попробовать, вкусно ли получилось, я брала еду в рот, жевала и выплевывала, — рассказывает фрау Кински.

К концу 2011 года она весила 37 килограмм и выглядела, по словам родственников, как ходячая смерть.

Причину болезни Александера установил американский ученый Альби Мессинг, два года изучавший ДНК и аминокислоты у 13 больных. Все очень просто. В нормальном виде аминокислотная последовательность GFAP должна выглядеть вот так (буквы — обозначения аминокислот, всего их 21):

MERRRITSAA RRSYVSSGEM MVGGLAPGRR LGPGTRLSLA RMPPPLPTRV DFSLAGALNA GFKETRASER AEMMELNDRF ASYIEKVRFL EQQNKALAAE LNQLRAKEPT KLADVYQAEL RELRLRLDQL TANSARLEVE RDNLAQDLAT VRQKLQDETN LRLEAENNLA AYRQEADEAT LARLDLERKI ESLEEEIRFL RKIHEEEVRE LQEQLARQQV HVELDVAKPD LTAALKEIRT QYEAMASSNM HEAEEWYRSK FADLTDAAAR NAELLRQAKH EANDYRRQLQ SLTCDLESLR GTNESLERQM REQEERHVRE AASYQEALAR LEEEGQSLKD EMARHLQEYQ DLLNVKLALD IEIATYRKLL EGEENRITIP VQTFSNLQIR ETSLDTKSVS EGHLKRNIVV KTVEMRDGEV IKESKQEHKD VM

А у больного человека — например, у фрау Кински — последователь такая:

MERRRITSAA RRSYVSSGEM MVGGLAPGRR LGPGTRLSLA RMPPPLPTRV DFSLAGALNA GFKETRASER AEMMELNDRF ASYIEKVRFL EQQNKALAAE LNQLRAKEPT KLADVYQAEL RELRLRLDQL TANSARLEVE RDNLAQDLAT VRQKLQNETN LRLEAENNLA AYRQEADEAT LARLDLERKI ESLEEEIRFL RKIHEEEVRE LQEQLARQQV HVELDVAKPD LTAALKEIRT QYEAMASSNM HEAEEWYRSK FADLTDAAAR NAELLRQAKH EANDYRRQLQ SLTCDLESLR GTNESLERQM REQEERHVRE AASYQEALAR LEEEGQSLKD EMARHLQEYQ HLLNVKLALD IEIATYRKLL EGEENRITIP VQTFSNLQIR ETSLDTKSVS EGHLKRNIVV KTVEMRDGEV IKESKQEHKD VM

— Вот видишь, все очевидно, — объясняет Костя. — Любой ребенок заметит разницу.

Вдумчивый читатель наверняка уже водит пальцем по строчкам в поисках различий —  я подскажу: ошибка на 157-й и 351-й позициях. В первом случае вместо буквы D стоит N, во втором — H. Это именно белок фрау Кински, нарушения у больных могут быть разные. Причины сбоя — ошибка в гене GFAP, любая мутация в котором вызывает болезнь Александера. И это единственное заболевание, которое напрямую связано именно и только с этим белком. Костя стал специалистом по заболеванию Ульрике, хотя тогда еще не знал о ее существовании.

Как мышки складывали лапки

В 2012 году, когда родственники считали, что дни Ульрике сочтены, она вдруг снова начала глотать. Почему это произошло, никто не знает. Просто однажды вечером она взяла и съела кусок сосиски. Костя считает, что за год мозг фрау Кински выработал некую компенсацию: то, за что раньше отвечали одни клетки, теперь стали делать другие.

Тем временем Костя стал продумывать варианты, как восстановить функции астроцитов, поврежденных мутацией белка GFAP. Механизм лечения, о котором идет речь, настолько сложен, что объяснить его Костя может только метафорически:

— Представь себе компьютер, у которого не работает дисковод. Починить его мы не можем: никто не знает, почему он сломался. Но мы можем поставить внешний дисковод — и компьютером снова можно пользоваться.

Под «внешним дисководом» Костя подразумевает какие-то препараты, но какие именно, не говорит, так как пока не имеет права разглашать результаты исследования.

Сначала он обрабатывал своим препаратом испорченные мутацией клетки в чашках Петри, потом переключился на мышей.

— Легко сказать! Нужны не простые мыши, а трансгенные, которые уже родились с мутацией GFAP. Где их берут? Только в одной лаборатории в штате Висконсин, где работал Альби Мессинг. Еще в конце девяностых он вывел нужных мышей-мутантов, потомки которых до сих пор плодятся и размножаются.

Для Костиных экспериментов мышей требовалось много. Поэтому еще год ушел на то, чтобы заставить научный мир поверить в свою гипотезу, получить грант на доклинические испытания, договориться с лабораторией в Висконсине. В августе дали денег, осенью мыши размножались, и в декабре 2013-го ученый поехал в Штаты знакомиться с мутантами.

Для мышей знакомство было, надо думать, незабываемым: Костя брал каждое животное за хвост и снимал на видео. Впрочем, обычные мыши, не мутанты, становились участниками того же ритуала. От волнения передние лапки у зверьков сводило, и они подтягивали их к животу — жест, очень напоминающий вежливое китайское приветствие.

Это и стало научным открытием: животные-мутанты складывали лапки иначе, чем нормальные мыши. А как именно, я вам не скажу, потому что Костя мне это категорически запретил — боится, что кто-нибудь сопрет у него идею. Зато мне можно написать, что после лечения Костиным препаратом мутанты начали складывать лапки, как нормальные грызуны. Это косвенно свидетельствует о том, что работа астроцитов улучшилась. Потом эти данные были подтверждены анализами образцов, взятых из мышиных мозгов. Ученый ликовал.

Как всем помог случай

Осталось проверить на людях. Но болезнь Александера, как мы знаем, встречается крайне редко. В Германии точный диагноз на данный момент поставлен только одному взрослому человеку.

Костя жаловался коллегам: «Где взять пациентов?» Оказалось, далеко ходить не надо. По счастливой случайности фрау Кински, единственная взрослая пациентка во всей стране, наблюдалась в той самой клинике, где работал Костя. Ему не составило труда выйти на связь с пациенткой и обсудить новое лечение.

Лирическое отступление: в этой истории вообще много случайного и удивительного, но и самим фактом появления репортажа я тоже обязана случаю. Мне очень хотелось взять интервью у фрау Кински, но Костя не разрешал: врачебная этика. И вдруг выяснилось, что Ульрике — близкая родственница одного моего боннского приятеля и живет в той же деревне, где он родился и вырос. Приятель позвонил Ульрике, и интервью состоялось. Как так получается, наука объяснить не может.

Мы с Костей сидим в гостиной Ульрике и наслаждаемся видом на Зауэрланд — одно из немногих мест Западной Германии, где еще сохранились остатки традиционной деревенской жизни. Последние 18 лет Ульрике жила в одном доме со свекровью, которая ежедневно вытирала пыль на тысяче предметов: тарелках, чайниках, салатницах, сахарницах, фарфоровых котиках. Сама Ульрике тоже очень хозяйственная, но о свекрови говорит с испуганным придыханием.

Лечение длится уже полгода и проходит вроде бы успешно: состояние Ульрике стабильно, ухудшений не наблюдается, глотать стало проще, астроциты приближаются к норме.

Правда, вылезли не совсем приятные побочные эффекты, но Костя уже работает над вторым препаратом — с таким же действием, но без эффектов. Он уговаривает Ульрике проверить детей: болезнь, вызванная мутацией гена, с большой вероятностью может быть передана по наследству. Фрау Кински наотрез отказывается:

— Не хочу, чтобы они боялись. Сама-то я человек спокойный, за все время болезни у меня не было ни депрессии, ни ужаса. Я стараюсь жить обычной жизнью. А вот дочка у меня паникерша. Если у нее начинается икота, она сразу спрашивает: мама, а вдруг у меня то же самое? Представляете, что будет, если она узнает, что у нее гены неправильные?

— А сын? — спрашиваю я.

— Ах, сын… — Ульрике обреченно отмахивается.

Оказывается, сын Марвин — горе всей семьи. Наркоман, клептоман и бездельник, он не окончил даже школу, уже имеет судимость и сейчас шляется неизвестно где.

— Он не справлялся со школьной программой, и его перевели в спецшколу, где дети были еще хуже, чем он. Вот тут и началось…

— А когда это было? — уточняет Костя

— Лет семь назад. Незадолго до того, как у меня началась икота.

— Вот! — почти торжествующе восклицает Костя. — С пациентами надо больше общаться. Я давно задавался вопросом, что служит пусковым механизмом неврологических болезней. У меня есть гипотеза, что триггером может оказаться сильный стресс, в данном случае проблемы с Марвином.

В будущем году Костя планирует организовать визит в ФРГ четырех пациентов из Великобритании. Дело в том, что в британском законодательстве нет такого понятия, как «индивидуальный лечебный эксперимент», а в Германии есть. В эксперименте могут принимать участие до пяти человек одновременно. Поэтому англичане приедут в Бонн, в соответствии с немецким законодательством получат препараты и уедут принимать их на родину. Кстати, Костя ищет пациентов по всему миру: если кому-то из читателей вдруг поставили диагноз «болезнь Александера», пожалуйста, напишите в редакцию! Костя сейчас как раз подает заявку, чтобы на базе Тюменского государственного университета сделать центр по изучению этой болезни.

В доме Кински большая раздача фарфоровых слонов. Повод грустный: недавно скончалась свекровь Ульрике. После ее смерти домочадцы обнаружили, что большая часть предметов в доме никогда не использовалась, — они лишь служили объектами для вытирания пыли. Теперь они раздают это добро — выбирай что хочешь. Я беру себе масленку с изображением буколического сельского пейзажа. Ульрике радуется:

— Наконец-то она кому-то пригодилась!

 Ну правда, наука — это цепь случайностей.

Какие болезни определяются одним геном

Альбинизм. Обесцвечивание кожи, волос и радужной оболочки глаз происходит из-за дефекта гена тирокиназы, в результате которого не вырабатывается меланин — вещество, отвечающее за окраску тканей. Болезнь часто сопровождается дефектами зрения, такими как фотофобия, нистагм и астигматизм. Во многих культурах существуют суеверия, связанные с альбиносами. В некоторых африканских странах они и вовсе становятся жертвами шаманов, убежденных в особых лечебных свойствах кожи, мяса и костей «бесцветных людей».

Прогерия. Редчайшее генетическое заболевание, при котором организм преждевременно и стремительно стареет. Вызывается мутацией гена LMNA или гена АТФ-зависимой хеликазы. Детская прогерия (синдром Хатчинсона — Гилфорда) обычно проявляется в 2–3 года, и если ребенок доживает до подросткового возраста, то и внешне, и по состоянию внутренних органов он глубокий старик. Взрослая (синдром Вернера) проявляется в период полового созревания.

Муковисцидоз. Мутация гена CFTR вызывает сгущение секретов внутренних желез и нарушает всасывание в пищеварительном тракте. Слизь забивает легкие, нарастает одышка, в кишечнике начинается гниение. В прошлом веке болезнь относилась исключительно к педиатрии: от нее умирали в детстве. Сейчас средняя продолжительность жизни больных в развитых странах приблизилась к 40 годам.

Гемофилия. Даже незначительная травма может привести к смертельным кровотечениям из-за нарушения свертываемости крови. В процесс свертывания крови вовлечены 13 специальных белков: фактор I, фактор II и т. д. При дефиците факторов VIII и IX развивается гемофилия типа А и В. Лечение состоит в регулярном введении препаратов, содержащих недостающий белок.

Торсионная дистония. Больные совершают непроизвольные вращательные движения или замирают в патологических позах, например запрокинув голову. Существуют две формы этого заболевания: мутирующий ген локализуется в 9-й или 14-й хромосоме соответственно. Первые симптомы проявляются в детском или подростковом возрасте.