Кишечный иммунитет обеспечивает защиту организма от различных патогенов, в частности, за счет того, что в кишечнике вырабатываются антитела — иммуноглобулины А (IgA).
Биологи из МГУ и РАН открыли новый путь регуляции выработки таких антител. Оказалось, что одну из ключевых ролей здесь играет небольшой белок под названием лимфотоксин-альфа — уже давно известный, но недостаточно изученный.
«Мы нашли его новую функцию, которая по целому ряду факторов является парадоксальной, — говорит Сергей Недоспасов, заведующий кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ, руководитель исследования. — Она связана с регуляцией иммунитета в кишечнике. Причем сделанное Андреем Кругловым (в наст. вр. старший научный сотрудник НИИФХБ МГУ. – Ред.) открытие во многом противоречит принятой на сегодня схеме».
Исследователи работали на уникальных лабораторных мышах, созданных в лаборатории профессора Недоспасова почти 10 лет назад. Это генетически модифицированные мыши, у которых только определенные виды клеток не производят лимфотоксин. Ученые создали их с использованием технологии эмбриональных стволовых клеток. «Этот подход называется “обратной генетикой» — портим ген и смотрим, что получается на уровне организма», — объясняет Недоспасов.
Лимфотоксин синтезируется в двух формах лимфоидными клетками1: свободный растворимый и связанный с их мембраной. Роль обеих форм в кишечном иммунитете различна, причем про роль растворимого лимфотоксина до сих пор ничего не было известно. Теперь ученые установили, что растворимый лимфотоксин контролирует продукцию IgA в слизистой оболочке путем регуляции привлечения Т-клеток в кишечник.
Т-клетки — это лимфоциты, которые играют очень важную роль в приобретенном иммунном ответе, в частности, распознают и уничтожают клетки, несущие чужеродные антигены. Кроме того, они помогают В-клеткам производить антитела. Недавно было выяснено, что уровень IgA в кишечнике регулирует состав бактериальной кишечной микрофлоры. И эта функция, как показали российские ученые, зависит от свободного лимфотоксина2. Они секвенировали ДНК кишечной микрофлоры у мышей с отсутствующим геном лимфотоксина в лимфоидных клетках врожденного иммунитета и нашли, что она другая, по сравнению с обычными мышами.
Открытие ученых может иметь важные практические приложения для медицины. Одно из широко используемых лекарств против аутоиммунных заболеваний, в частности, против ревматоидного артрита — Этанерсепт (Etanercept, он же Энбрел (Enbrel)) блокирует лимфотоксин. И именно оно неэффективно при лечении аутоиммунных заболеваний кишечника.
«Не зная важной функции растворимого лимфотоксина в кишечнике, данному факту не давали должной оценки, — говорит Недоспасов. — По сути, наши данные предполагают, что Этанерсепт (у нас не так часто используемый из-за дороговизны, но на Западе — несколько миллионов пациентов) может влиять на состав микробиоты кишечника (и, возможно, из-за этого неэффективен для целей, обозначенных выше. — Ред.). Хотя прямых клинических данных у нас, естественно, нет, но после нашей публикации клиницисты довольно быстро эту возможность проверят», — говорит Недоспасов.
«У нас в Москве есть десятки интересных уникальных линий мышей, каждая из которых потенциально может привести к публикациям высокого международного уровня», — добавляет ученый. По сути, такие мыши — ценнейший научный продукт, результат интеллектуальной деятельности. Правда, пока лишь просто с большим потенциалом. Проведение многих молекулярно-биологические исследований с ними в России затруднено в связи с недостатками исследовательской базы и исследователям приходится кооперироваться с иностранными коллегами, а то и проводить за рубежом ключевые эксперименты. «Главный результат, приведший к статье в Science, Андрей Круглов получил в Берлине, — поясняет Недоспасов. — Хотя без предсуществующего фундамента — самих этих мышей, выращенных и предварительно изученных в России, — ничего бы не было».
1 Особые клетки врожденного иммунитета, которые участвуют в развитии лимфоидных органов и регуляции иммунитета.
2 В то же время, мембраносвязанный лимфотоксин обеспечивает кишечный иммунитет, независимый от Т-клеток.